Schon als kleines Monster träumte Mike Glotzkowski davon, ein großer Schrecker zu werden, und wie jeder weiß, kommen die Besten nur von der Monster Uni (MU). Doch schon während des ersten Semesters geraten seine Karriere-Pläne komplett durcheinander, als er auf den berühmt-berüchtigten James P. "Sulley" Sullivan trifft, den Star-Schrecker des neuen Jahrgangs. Fortan geraten beide ständig aneinander, bis der Konkurrenzkampf außer Kontrolle gerät und dazu führt, dass beide aus dem Schreckprogramm rausgeschmissen werden. Da erkennen Mike und Sulley, dass sie ab sofort zusammenarbeiten müssen, um ihren Traum doch noch erfüllen zu können. Mit einer bunt gemischten Monster-Truppe an ihrer Seite treten sie an, die großen Schreck-Spiele zu gewinnen, um somit zu beweisen, was sie wirklich draufhaben...