Nachtwächter Larry (Ben Stiller) und seine historischen Freunde aus dem Museum wie Octavius (Steve Coogan), Jedidiah (Owen Wilson) und Teddy Roosevelt (Robin Williams) müssen eine abenteuerliche Reise nach London ins Britische Museum unternehmen, um ihr Überleben zu sichern. Denn die Tafel von Akmenrah beginnt ihre Magie zu verlieren und nur die ursprünglichen Besitzer - die Eltern des Akmenrah - wissen wie diese erhalten werden kann. Hier angekommen, erwachen ganz neue historische Figuren zum Leben, so dass Larry und seine Freunde von einem Abenteuer ins nächste stolpern. Aber die Zeit drängt, denn die Tafel verliert mehr und mehr ihre Kraft.