In diesem actiongeladenen Abenteuer dreht sich alles um Wahrheit, Verrat und Verdammnis: der eigensinnige Piratenkapitän Jack Sparrow ist diesmal hinter der Quelle der ewigen Jugend her. Auch der berüchtigte Captain Blackbear (Ian McShane) will die Quelle finden - zusammen mit der schönen, verwegenen Freibeuterin Angelica (Penélope Cruz), die mit beiden Männern so einiges verbindet. Es beginnt einie Reise ins Ungewisse, auf der die Piraten sich nicht nur gegen mysteriöse Meerjungfrauen und skrupellose Halsabschneider, sondenr auch gegen JAcks alten Rivalen Hector Barbarossa (Geoffrey Rush) behaupten muss.