Der junge CIA-Agent Matt Weston (Ryan Reynolds) langweilt sich in Kapstadt im "Safe House" - einem geheimen US-Verhör-Stützpunkt - und wartet ungeduldig auf seinen ersten Einsatz. Als der gefährliche Ex-Agent Tobin Frost (Denzel Washington) zur Vernehmung eintrifft, stürmt ein Killerkommando das Gebäude und macht es dem Erdboden gleich. Weston und Frost entkommen in letzter Sekunde. Eine rasante Flucht beginnt. Doch wer sind die Jäger? Terroristen oder Verräter aus den eigenen Reihen? Das ungleiche Paar geärt von einer Aktion in die nächste...