Als ein wissenschaftliches Experiment außer Kontrolle gerät, verändert sich das Leben von Reed Richards (Pedro Pascal), Sue Storm (Vanessa Kirby), Johnny Storm (Joseph Quinn) und Ben Grimm (Ebon Moss-Bachrach) für immer. Doch mit großer Macht kommen große Herausforderungen. Sie sind gezwungen, ihre Rollen als Superhelden mit der Stärke ihrer Familienbande in Einklang zu bringen und müssen die Erde vor einer rätselhaften, namentlich galaktischen Bedrohung schützen. Und wenn Galactus' Plan, den gesamten Planeten zu vernichten, nicht schon schlimm genug wäre, wird es auch noch sehr persönlich.