Nachdem sich Selene (Kate Beckinsale) aus jahrelanger Gefangenschaft befreien konnte, findet sie sich in einer veränderten Welt wieder, in der die Menschen einen totalen Krieg gegen die unsterblichen Vampir- und Lykanerclans führen, die bis dahin unentdeckt auf der Erde gelebt hatten. Selene kämpft sowohl gegen die Menschen als auch gegen eine furchterregende neue Spezies von Super-Lykanern, um das Überleben der Death Dealer zu sichern.